2019, Vol. 43
文章信息
- 姚绍嫦, 潘东进, 高程海. 2019.
- YAO Shao-chang, PAN Dong-jin, GAO Cheng-hai. 2019.
- 海洋浮游植物metacaspase蛋白酶研究进展
- Research progress of metacaspase proteases in marine phytoplankton
- 海洋科学, 43(8): 108-116
- Marina Sciences, 43(8): 108-116.
- http://dx.doi.org/10.11759/hykx20190412002
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文章历史
- 收稿日期：2019-04-12
- 修回日期：2019-05-30
浮游植物在水生生态系统中占据了非常重要的地位, 虽然其生物量少于地球生物总量的百分之一, 但是创造了全球50%以上的初级生产力。除捕食、沉降外, 浮游植物应对逆境条件的细胞死亡(死亡率约为19.6%~70.1%)也是其生物量改变的重要原因[1]。细胞死亡是生物体中极其重要的一个过程, 主要存在着细胞程序性死亡(Programmed cell death, PCD)与细胞坏死(Cell necrosis)两种方式。细胞坏死属于被动死亡方式, 而细胞程序性死亡是细胞在基因有序地调控下发生的一种主动死亡方式, 通过PCD的发生从而在生物体内实现了对冗余或受损细胞的清除, 以达到维持其生长发育动态平衡与应答外界环境胁迫的目的。在单细胞生物中, 活跃的细胞死亡可被看作是一种利他机制, 它赋予剩余细胞生存的能力, 并提高群体整体的遗传适应性。学者们研究发现三角褐指藻(Phaeodactylum tricornutum Bohlin)[2]、蓝藻(Cyanobacteria)[3]、莱茵衣藻(Chlamydomonas rein har dtii)[4]、葡萄藻(Botryocladia leptopoda)[5]等藻类植物会通过执行PCD过程来应对生态环境中的各种非生物胁迫(营养限制、光照、温度等)与生物胁迫(病毒等)。
近年来, 越来越多的研究人员证实半胱天冬氨酸蛋白酶(Cysteine-dependent aspartate-specific proteases, caspases)在动物细胞凋亡的过程中发挥着重要的调控作用。植物学家也相继在植物领域开展了研究试图寻找这类蛋白酶, 虽然目前尚未在植物基因组中找到与caspase蛋白酶直系同源的蛋白质, 但报道了与其结构相似的metacaspase蛋白酶, 它们能参与调控植物PCD的发生过程[6, 7]。Metacaspses已被成功鉴定存在于除原绿藻与聚球藻属的一些物种外的原核和真核浮游植物基因组中[8-9]。近年来, 研究人员发现metacaspases在莱茵衣藻、假微型海链藻(Thalassiosira pseudonana)、红海束毛藻(Tricho des mium erythacum)等浮游植物响应衰老或逆境胁迫诱导PCD中发挥着重要的作用(表 1)。本文对metaca spase蛋白酶及其家族成员的结构与生化特性、底物种类以及它们在海洋浮游植物PCD过程中的功能做一概述, 旨在丰富metacaspases在海洋浮游植物生长发育及响应逆境胁迫中作用的认识, 为进一步深入研究metaca spase蛋白酶的调控网络途径及作用机制提供参考。
| 来源 | 主要事件 |
| 多环旋沟藻Cochlodinium polykrikoides | 杀藻剂硫酸铜和氧化氯诱导PCD[8] |
| 假微型海链藻Thalassiosira pseudonana | 缺铁与衰老诱导PCD[10-11] |
| 莱茵衣藻Chlamydomonas reinhardtii | 外源H2O2诱导PCD[12] |
| 赫氏颗石藻Emiliania huxleyi | 病毒感染诱导PCD[13-14] |
| 玛氏骨条藻Skeletonema marinoi | 衰老与Si饥饿诱导PCD[15] |
| 塔玛亚历山大藻Alexandrium tamarense | 氧化、热和营养胁迫诱导PCD[16] |
| 腰鞭毛藻Karenia brevis | 衰老与ROS介导的PCD[17] |
| 小球藻Chlorella saccharophila | 热胁迫诱导PCD[18] |
根据MEROPS肽酶数据库[19], C14家族成员包括caspases、metacaspases、paracaspases与orthoca spases等(图 1)。自从caspases在动物与少量病毒中被检测, 研究人员相继在其他类群中发现其同系物: Uren等[20]在部分植物、真菌、多细胞动物及细菌中发现了一类包含类caspase结构域的蛋白质, Aravind and Koonin[21]进一步将一些黏菌及多细胞动物中的caspase-like蛋白质命名为paracaspases, 并将植物、真菌与部分动物中发现的类caspase氨基酸序列命名为metacaspases, 其中Ⅰ型metacaspases的分布范围最广, 分布于除病毒与后生动物外的所有类群中[7], Ⅱ型对绿色植物具有特异性, 而Ⅲ型仅在藻类植物(如不等鞭毛藻门、定鞭毛藻门与隐藻门等)中被发现[22]。从结构上看, metacaspases及其同系物均含有p20(大亚基)结构域, 而p10(小亚基)分布在除orthocaspases外的所有C14家族成员中。Hulpiau等认为paraca spases可分为两种类型: Ⅰ型paracaspases包含了一个死亡结构域(DD)与多个类免疫球蛋白(Ig)结构域, 而Ⅱ型paracaspases仅包含p20结构域[23]。由于结构及水解残基位点的不同, 研究人员建议将Ⅱ型para caspases命名为metacaspase-like蛋白酶[24]或orthoca spases[25]。继Klemencic等在铜绿微囊藻PCC7806中发现MaOC1并把它归为orthocaspases之后, 他通过继续研究提出了Ⅲ型metacaspase与metacaspase-like蛋白酶(orthoca spases)仅存在于某些藻类植物的观点[26]。Metacaspases具有三种类型: Ⅰ型的N端前结构域中包含锌指结构域(Zn finger motif); Ⅱ型不具有N端前结构域, 但p20和p10亚基之间被一个长链隔开; 在Ⅲ型metacaspases中, p10小亚基则分布在p20大亚基之前[24]。
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| 图 1 Metacaspases及其家族成员的结构特征与分布类群 Fig. 1 Structural characteristics and distribution groups of metacaspases and their family members |
Metacaspases及其家族成员在生化特性上具有较大的差异(表 2)。C14蛋白酶通常以无活性酶原形式存在, 在接受刺激信号后会被激活, 已证明caspases通过二聚化作用在p20与p10之间进行自我切割而发生激活, 同时脱除N端前结构域; Ⅰ型paracaspases活化过程执行的二聚化作用不发生切割且N端前结构域(包括DD与类Ig结构域)不脱除, Ⅰ型与Ⅱ型metacaspases活化过程均不形成二聚体, 以单体形式通过自我催化作用进行活化, 由于Ⅰ型metacaspases具有N端前结构域, 因此活化时发现有些会脱除[7, 27], 且自我催化具有高度的Ca2+依赖性(除At MC9外)[28]。在蓝隐藻(Guillardia theta)Ⅲ型metacaspases中发现两个钙结合位点, 在酶催化过程中需要低摩尔浓度(mM)的Ca2+方可启动自我催化进程[29], 显示出metacaspsaes对Ca2+的依赖性。有趣的是, 仅在Ⅰ型与Ⅱ型metacaspases的N端发现保守的额外半胱氨酸Cys, 它可在酶原形式下经过自我催化后维持蛋白水解活性[30]。一些研究还表明, metacaspases及其家族成员的活性同时还会受到胞内离子[31]、pH[32]、翻译后修饰(如泛素化、磷酸化、亚硝基化等)以及与其他蛋白质的直接相互作用等[30, 33-34]方面因素的影响。
2 Metacaspases及其家族成员的底物近十年来, 关于是否将metacaspases和caspases归为同一类型的问题在生物学领域引发了一场热议[35-38]。目前相对统一的观点是认为它们都属于C14蛋白酶家族成员, 且metacaspases与paracaspases在系统发育上属于caspases的祖先。C14蛋白酶家族成员在所有类群中的进化保守性表明这些酶的保守功能, 但它们的底物特异性不同。目前已有研究报道表明, 在P1位点的底物特异性上, caspases切割天冬氨酸残基, Ⅰ型paracaspases切割精氨酸残基[39], 而Ⅰ型与Ⅱ型metacaspases则切割精氨酸或赖氨酸残基[7, 40](表 2)。
| 类型 | 活化 形式 |
切割位点位于 p20与p10之间 |
N端前结构域 | 最适pH | Ca2+依赖性 | 存在 额外的Cys |
P1位点底物 特异性 |
| 启动型caspases | 二聚体 | 是 | 脱除 | 中性 | 无 | 否 | 天冬氨酸 |
| 效应型caspases | 二聚体 | 是 | 脱除 | 中性 | 无 | 否 | 天冬氨酸 |
| Ⅰ型paracaspases | 二聚体 | 否 | 不脱除 | 中性 | 无 | 否 | 精氨酸 |
| Ⅰ型metacaspases | 单体 | 有些是 | 有些脱除 | 中性 | 有 | 是 | 精氨酸/赖氨酸 |
| Ⅱ型metacaspases | 单体 | 是 | 不适用 | 中性 | 有(AtMC9除外) | 是 | 精氨酸/赖氨酸 |
| Ⅲ型metacaspases | 仅发现具有Ca2+依赖性的报道 | ||||||
| Orthocaspases | 目前尚未发现任何相关报道 | ||||||
Caspases的底物被认为具有广谱性, 其中数百个已经被确定[41], 而对于paracaspases[42]和metaca spases的底物信息的研究还处于起步阶段。Tudor葡萄球菌核酸酶(TSN)是一种参与维持细胞活力、调控基因表达和应激反应的蛋白质, 被发现作为动物细胞凋亡过程中caspase-3的底物和植物液泡PCD过程中Ⅱ型metacaspases的底物[43]。同时, 凋亡过程中caspase-3的经典底物多聚(ADP-核糖)聚合酶已被证明在真菌的PCD过程中进行metacaspases依赖的蛋白水解[43]。甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)是caspase-1的底物, 被证明在H2O2诱导酵母细胞死亡过程中被metacaspases YCA1进行切割, 且切割方式具有NO依赖性[44]。肌动蛋白(Actin), 一种典型的caspases蛋白酶底物, 也被证实作为拟南芥AtMC9的靶蛋白[45]。此外, 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[46]、PRK5激酶[47]、DNA损伤诱导蛋白1[48]等推测也是metacaspases的底物, 仍需要更多新的证据。有趣的是, 在法尼醇诱导的细胞死亡中, 真菌的同系物cdc48也被预测是metacaspase蛋白酶的底物[49]。近年来, 研究人员已成功利用蛋白质组学技术对拟南芥AtMC9的底物特异性进行了识别, 揭示了之前未知的对底物主要位点P1处酸性残基的偏好[45]。可见, 高通量测序与蛋白质组学技术为metacaspase蛋白酶底物的鉴定带来了新的契机, 凭借这些技术将会解析越来越多的特异性底物, 有助于进一步研究靶向复合物和预测蛋白质网络。
目前所有已知的caspases, 与大多数的metaca spases的酶原在活化的过程中均可进行自我加工[7], 而paracaspases的成熟似乎并不涉及酶原的自我加工活化[50]。因此, 我们认为, metacaspaes及其同系物自身就是一个底物。它们首先通过切割脱去N端前结构域, 然后在大亚基和小亚基之间连接链进行切割, 从而活化成为成熟具有活性的蛋白酶, 而Ⅱ型metacaspases的活化仅对大亚基和小亚基之间连接链进行切割。然而, 迄今尚未发现metacaspases级联反应途径及自我加工作用机制的相关研究报道。值得注意的是, 有些生物的基因组只包含一个metaca spase蛋白酶基因, 比如芽殖酵母的metacaspase蛋白酶YCA1(也称为MCA1)[51], 而其他生物有多个副本, 且有些副本并不具备类caspase蛋白酶活性, 说明metacaspase蛋白酶可能是多功能和/或冗余的[52], 因此, 对它们的功能展开研究是一项十分具有挑战性的工作。
3 Metacaspase蛋白酶的功能由于metacaspase蛋白酶的底物特异性与活性调节的多样化, 它主要参与调控程序性细胞死亡(PCD)、细胞自噬、衰老, 以及维持胞内免疫平衡等方面。
3.1 参与调控细胞程序性死亡(PCD)越来越多研究表明, metacaspase蛋白酶在各种非生物胁迫(营养限制、光照、温度等)与生物胁迫(病毒等)引起的海洋浮游植物PCD中发挥着十分重要的调控作用。当使用可诱导形成超氧化物自由基的甲萘醌(Menadione)处理莱茵衣藻细胞引起PCD时, 检测到活化型的caspase-3(17 kDa)表达量增加[53]。在NaCl胁迫下低温诱导嗜糖小球藻细胞程序性死亡(PCD)的过程中, 同样检测到活化型的类caspase-3条带[54], 说明胁迫可能激活了藻类细胞内部防御机制。在病毒诱导PCD的过程中, 赫氏颗石藻BOF92的metacaspases被激活, 表现出类caspase-3活性[55]。在蓝细菌中, 目前在PCD方面研究较多的物种是红海束毛藻, 在富铁培养基中未检测到metacaspases基因的表达, 而在铁限制与高光引起红海束毛藻PCD中, TeMCs的酶活性被激活且基因上调表达[3], 且TeMC1与TeMC9在缺铁胁迫诱导PCD条件下表达量分别上调了6倍与5倍[56]。在紫外线辐射下, 盐生杜氏藻的类caspase-3蛋白酶活性被激活, 推测metacaspases参与其中的调控作用[57]。甲藻门旋沟藻Ⅰ型CpMCA在赤潮爆发过程中活性也被激活[8]。在铁饥饿诱导PCD下, 假微型海链藻的类caspase特异性活性显著提高, 且活性可被广谱的caspases抑制剂限制, 通过基因组测序鉴定出6个包含caspases保守结构域的metacaspases(TpMC1—TpMC6), 推测与生物量受限制相关[11]。病毒感染引起的海洋赫氏颗石藻BOF92细胞凋亡也会涉及metacaspases的激活, 该过程可能与磷酸化修饰相关[55]。东海原甲藻(Prorocentrum donghaiense)唯一的metacaspases基因在缺乏磷酸盐条件下的表达量明显高于对照, 在11d后达到最大值[22]。在铁限制和强光触发海洋蓝细菌(Trichodesmium)发生PCD的过程中, TeMCs活性增强, 且TeMCs活性与类caspases活性呈显著正相关, 均随着PCD的程度而增加, 提示蓝细菌metacaspaes蛋白酶参与了其中的应激适应通路[3]。Asplund- Samuelsson等[58]首先利用宏基因组学与环境转录组学发现metacaspases对波罗的海的几个关键生物具有潜在的高度重要性, 其中最显著的是蓝细菌, 在所有已鉴定的微生物中丝状蓝藻显示出最高的ortho ca spases基因表达水平。此外, 一些证据证明海洋有毒浮游植物的毒素生物合成、metacaspases基因表达和PCD之间存在密切的联系[22, 59], 为破译海洋浮游植物单细胞死亡或几乎全部种群死亡的相互作用分子网络开辟了新的途径。已有研究还在高等植物中证明metacaspase蛋白酶在细胞死亡后参与执行降解细胞内含物的功能[60, 61], 而在海洋浮游植物死亡后的细胞中是否也执行类似的功能还需要新的证据。
尽管已有大量研究显示逆境胁迫诱导海洋浮游植物PCD是客观存在的, 且PCD过程受到metaca spase蛋白酶的调控, 但目前的研究仍多停留在寻找充足的metacaspase蛋白酶参与调控PCD的证据层面, 对它们参与调控的分子机制所知甚少。比如它们的功能特异性、它们如何被激活以及作用底物是什么等问题都需要深入研究。
3.2 参与细胞自噬过程自噬是一种分解代谢过程, 在此过程中细胞的内含物被选择性地大量降解并被细胞吸收, 通过清除受损或多余的分子和细胞器, 对于维持细胞功能发挥着至关重要的作用。自噬在所有真核生物中是保守的, 由ATG基因调控[62]。已有充足的证据揭示在酵母、植物与哺乳动物中自噬与metacaspase蛋白酶、PCD之间存在关联性[63], 但在海洋浮游植物中还没有得到很好的认识。挪威云杉胚柄细胞PCD与自噬受metacaspase蛋白酶基因mcII-Pa调控, mcII-Pa在自噬上游发挥作用, 诱导细胞中自噬体的形成, 并防止早期坏死细胞死亡的发生[64]。自噬在海洋浮游植物光合系统代谢与脂质生成中起着重要作用, 小球藻可能是研究光合真核生物自噬途径的潜在模式生物[65], 最近研究表明, 自噬相关基因ATG8是维持单细胞绿藻——莱茵衣藻的细胞存活和缺氮、缺硫、缺磷条件下叶绿素含量所必需的, 参与营养缺乏条件下自噬的功能[66]。但目前对于metacaspase蛋白酶水解活性是否是激活自噬必需的以及metaca spases活化过程是否切割未知的自噬抑制剂仍有待进一步研究确定。
3.3 参与调控衰老过程近年来, 一些研究人员利用酵母与模式植物拟南芥作为研究材料把研究目光投向了metacaspase蛋白酶参与调控细胞衰老方面的作用。Lee等[67]首先在芽殖酵母metacaspase蛋白酶YCA1中发现该酶可通过重组不溶性蛋白质聚集体的方式来促进其适应能力以延缓其衰老。Hill等[68]的研究进一步证实了这些开创性的发现, 他们证明了YCA1的过表达延长了酵母细胞的寿命, 并减少了在老化或应激过程中形成的蛋白质聚集体的积累。类似于YCA1, 在植物中metacaspases也可以减缓衰老的过程, 与蛋白质聚集重塑有关。拟南芥AtMC1已被证明在衰老过程中定位于不溶性蛋白质聚集体并参与其清除, 敲除AtMC1会加速衰老[69]。然而, 与上述延缓衰老的功能相反, 一些其他植物和真菌的metacaspases被证明是衰老的催化剂。在荔枝中敲除Ⅱ型metacaspases基因LcMCII-1会导致叶片衰老延迟, 而其过表达则加速了这一进程[70]。同样, 丝状真菌Podosporaa n serina的两个metacaspase蛋白酶PaMCA1与PaMCA2的缺失可延长寿命[71]。然而, 目前在海洋浮游植物中尚未发现相关的研究报道, 通过海洋浮游植物中metacaspase基因超表达或沉默突变体来研究它们是否存在延缓衰老功能对于指导海洋浮游植物的开发利用具有重要的意义。
3.4 参与维持胞内免疫平衡Metacaspase蛋白酶执行双重功能, 既参与执行细胞死亡, 又参与维持胞内免疫平衡[68]。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)被认为是细胞内蛋白质降解的主要途径, 在维持胞内免疫平衡的过程中参与了大部分蛋白的降解。E3泛素连接酶是调节蛋白质泛素化与降解的关键因子, 种类最多且结构最复杂, 由于目前对E3泛素连接酶组分的鉴定仍较为困难, 因此对它在参与蛋白质降解过程中的作用机制仍不清楚。Shrestha等[34]通过蛋白质组学分析和蛋白质相互作用研究确定了酿酒酵母metacaspases Yca1和泛素-蛋白酶体系统之间的直接相互作用, 证明了Yca1上有多个泛素化位点, 通过E3连接酶泛素化维持细胞在应激状态下的蛋白质稳定, 并限制蛋白质的聚集, 从而维持细胞体内免疫平衡。富含亮氨酸的蛋白质NLR是细胞内免疫受体一大家族, 广泛存在于动物、植物和真菌中, 参与防御微生物[72-73]。拟南芥AtMC9能切割NLR依赖免疫的负调节因子AtCDC48A, AtMC1和AtMC2在建立NLR依赖的病原体感染免疫反应中具有拮抗作用, 能拮抗控制程序性细胞死亡[74]。根据酵母的研究结果, YCA1也被认为有助于细胞体内免疫系统的稳态平衡[68]。然而, 目前在海洋浮游植物中尚未发现metacaspase蛋白酶调控胞内免疫平衡的相关研究报道, 前人在模式物种酵母细胞及拟南芥中的研究可为海洋浮游植物提供新的研究思路。
4 问题与研究展望Metacasapase蛋白酶在植物生长发育及逆境适应方面发挥着十分重要的调控作用, 它在感知各种不同的刺激信号后能迅速被激活, 启动体内的应急反应程序, 在许多情况下会指挥细胞执行自我牺牲的功能以示警整个机体的免疫系统, 从植物到动物, 这些蛋白历经亿万年忠心耿耿地履行职责, 足以彰显其保守性与进化的神奇。经过二十多年的努力, 研究人员现已证实在植物基因组中存在结构与功能类似于动物caspase蛋白酶的metacaspases, 并且在进化上属于caspases的祖先, 执行类似于caspases的功能, 但由于植物metacasapses的结构、生化特性、底物及调控功能与动物caspases有所不同, 因此, 对于metacaspases, 特别是在藻类植物中特有的Ⅲ型metacaspases与orthocaspases, 它们的天然底物、活性抑制剂、亚细胞定位等方面尚待深入研究。与高等植物相比, 海洋浮游植物metacaspases的研究远远滞后, 目前仅发现少量关于其结构及生化特性、参与调控PCD过程等方面的研究报道, 而对于meta ca spases同时发挥的维持细胞体内免疫平衡等细胞保护作用仍知之甚少, 难以对其发挥的功能进行全面的解析。发掘新的metacaspases的天然底物、解析其的结构决定因素及其裂解产物的功能对于理解metacaspases在控制细胞命运、生物体发育和衰老的信号通路中的机制作用至关重要, 然而, 目前对于metacasapses在细胞内的底物尚未系统鉴定, 对其调控网络及进化过程研究不足, 今后研究的重点是确定各种metacaspases的底物, 探明它们参与PCD过程的蛋白水解级联反应途径, 以及弄清它们在PCD过程中发挥的作用等。随着现代分子生物学技术的日新月异, 凭借着基因组学、比较基因组学、蛋白质组学、代谢组学等手段, 相信不久的将来对于metacaspases作用及机制的认识将会更加全面、系统与深入。
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