2021, Vol. 45
文章信息
- 郭雪莹, 丁奎, 王天明, 吕志猛, 张立斌. 2021.
- GUO Xue-ying, DING Kui, WANG Tian-ming, LV Zhi-meng, ZHANG Li-bin. 2021.
- 棘皮动物神经肽结构与功能研究进展
- The research progress of neuropeptide structure and function in echinoderms
- 海洋科学, 45(6): 163-175
- Marina Sciences, 45(6): 163-175.
- http://dx.doi.org/10.11759/hykx20200720001
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文章历史
- 收稿日期：2020-07-20
- 修回日期：2020-09-04
2. 中国科学院海洋生态与环境科学重点实验室, 山东 青岛 266071;
3. 青岛海洋科学与技术国家实验室 海洋生态与环境科学功能实验室, 山东 青岛 266237;
4. 中国科学院海洋大科学研究中心, 山东 青岛 266071;
5. 中国科学院海洋牧场工程实验室, 山东 青岛 266071;
6. 浙江海洋大学 海洋科学与技术学院, 浙江 舟山 316022
2. CAS Key Laboratory of Marine Ecology and Environmental Sciences, Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 266071, China;
3. Laboratory for Marine Ecology and Environmental Science, Pilot National Laboratory for Marine Science and Technology(Qindao), Qingdao 266237, China;
4. Center for Ocean Mega-Science, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 266071, China;
5. CAS Engineering Laboratory for Marine Ranching, Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 266071, China;
6. Marine Science and Technology College, Zhejiang Ocean University, Zhoushan 316022, China
神经肽(neuropeptide)是指在神经细胞中合成的内源性肽段, 一般由1~300个氨基酸组成, 在细胞通讯、体内稳态、行为和生理过程中发挥着重要作用[1-2]。目前研究认为, 所有神经肽均从较大的前体蛋白衍生而来, 由基因编码的神经肽前体蛋白, 在转运过程中经过酶的剪切和修饰, 最终生成具有生物活性的神经肽[2-3]。神经肽可作为神经递质或调质在神经系统局部发挥作用, 也可作为神经激素经循环系统作用于特定靶细胞; 其通过结合并激活特定G蛋白偶联受体(GPCRs), 介导细胞信号转导, 并导致下游效应物(如酶、离子通道等)活性发生变化或者基因表达调控, 最终实现靶细胞及靶组织的功能转变, 影响行为及生理过程[1, 4]。
棘皮动物门(Echinodermata)共包含五个纲, 分属于三个亚门。其中海百合纲(Crinoidea)属有柄亚门(Plematozoa), 海参纲(Holothuroidea)和海胆纲(Echinoidea)属有棘亚门(Echinozoa), 海星纲(Asteroidea)和海蛇尾纲(Ophiuroidea)属海星亚门(Asterozoa)[5]。棘皮动物在生物进化中占有特殊地位, 虽属后口动物, 但较为低等, 与原口动物关系密切, 又在无脊索动物中进化地位较高, 与脊索动物关系也十分密切。棘皮动物还具有独特的发育生物学特征, 幼虫时期为两侧对称而成体为辐射对称[5]。此外, 棘皮动物神经系统结构简单, 主要由围口神经环和与其相连的五条桡神经索组成, 具有五辐射对称和去中心化的结构特征, 但功能复杂, 其身体组织的自切和再生, 体壁结缔组织硬度变化均与神经系统相关[3, 5]。
棘皮动物具有与其他高等生物近缘的神经肽信号系统, 某些神经肽的发现将原口动物和脊索动物中相关神经肽家族联系起来。目前, 棘皮动物神经肽研究主要集中在组学分析, 鉴定出大量神经肽, 但功能研究, 特别是神经肽与受体互作及其活性研究相对缺乏。深入开展棘皮动物神经肽发掘和功能鉴定, 可以帮助解析一些特有生理现象, 如组织再生, 刺参吐肠和夏眠等。本文在归纳棘皮动物各物种中所鉴别的神经肽种类及几类重要神经肽家族结构的基础上, 基于神经肽在不同棘皮动物组织器官的分布情况总结了各神经肽信号系统特征, 并概述了神经肽对棘皮动物各组织器官及行为的调节作用, 以期为神经肽信号系统结构、功能和进化研究提供参考。
1 棘皮动物神经肽鉴定 1.1 神经肽种类鉴定近年来, 基因组和转录组测序技术的发展使快速识别单一物种的神经肽成为可能[6]。随着该技术的广泛应用, 目前已在环节动物、软体动物、刺胞动物和棘皮动物等多个动物门类中展开了神经肽鉴定工作, 在棘皮动物海胆纲、海参纲、海星纲和海蛇尾纲均有神经肽鉴定的相关报道, 但海百合纲鲜有报道[5-7]。
综合研究报道数据, 棘皮动物各纲中鉴定的神经肽数量分布如图 1所示。在棘皮动物中, 海星纲、海参纲、海胆纲、海蛇尾纲中共同鉴定出的神经肽种类为20种, 海星纲中鉴定的特有神经肽种类最多, 为12种, 而海胆纲为3种, 海参纲为2种, 海蛇尾纲中无特有神经肽(图 1; 表 1)。棘皮动物各物种的神经肽详细鉴定结果如表 2所示。
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| 图 1 棘皮动物神经肽数量分布 Fig. 1 The quantity distribution of neuropeptides in echinoderms |
| 棘皮动物 | 特有神经肽 | 共有神经肽 | 参考文献 |
| 海星纲 | 神经肽21、神经肽22、神经肽24、神经肽25、神经肽28、神经肽29、神经肽30、神经肽31、神经肽32、神经肽33、神经肽34、神经肽35 | 鞣化激素(Bur)、色素分散因子(PDF)、luqin神经肽、胰岛素生长因子(IGFs)、NG肽、降钙素样(CTP)、促性腺激素释放激素(GnRH)、接吻肽(Kiss)、胆囊收缩素(CCK)、Orexin神经肽、糖蛋白激素(GP)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、pedal神经肽、SALMFamide神经肽、蜕壳激素(EH)、生长激素抑制素(SS)、加压素/催产素(VP/OT)、AN肽、黑化诱导激素(Crz)、神经肽18 | [1] [3] [6] [7] [9] [10] [11] |
| 海参纲 | GN-19神经肽、GLRFA神经肽 | ||
| 海胆纲 | 神经肽10、神经肽13、神经肽20 | ||
| 海蛇尾纲 | 无 |
目前识别出的棘皮动物神经肽有50多种, 具体鉴定出的神经肽种类见表 2。
物种名称: Sp: Strongylocentrotus purpuratus; Ar: Asterias rubens; Ap: Acanthaster planci; Aj: Apostichopus japonicus; Hs: Holothuria scabra; Hg: Holothuria glaberrima; Ov: Ophionotus victoriae; Af: Amphiura filiformis; Oa: Ophiopsila aranea。
神经肽名称: CCH: CCHamide神经肽; CRH: 促肾上腺皮质激素释放激素型神经肽; SALMF: SALMFamide神经肽, 神经肽1; GnRH: 促性腺激素释放激素型神经肽, 神经肽2; TRH: 促甲状腺激素释放激素型神经肽, 神经肽3; 钙素样肽: 神经肽4; AN肽: 神经肽5; pedal肽型神经肽1: 神经肽6; pedal肽型神经肽2: 神经肽7; 神经肽11: 在Ov、Af、Oa、Sp、Ar中证实为蜕壳激素1; 黑化诱导激素: 神经肽12; MCH: 黑色素聚集激酶素, 神经肽14; 神经肽15: 在Ov、Af、Oa、Sp、Ar中证实为蜕壳激素2; 生长激素抑制素: 神经肽19。
1.2.1 SALMFamide神经肽SALMFamide神经肽家族分为L型和F型两类, L型多肽C端氨基酸序列为L×F, 而F型多肽C端序列为F×F(×为可变氨基酸)[11]。L型SALMFamide神经肽前体可产生L型神经肽, 而F型前体可产生F型或L型神经肽[7]。此外, 某些SALMFamide神经肽并非严格的L型或F型神经肽, 而是类L型或类F型神经肽[7]。海星Asterias rubens L型前体衍生的神经肽(AYHSALPF-NH2、GYHSGLPF-NH2和LHSALPF-NH2)含ATCUN基序(H2N-××H, ×为可变氨基酸), 即N端铜镍结合基序, 其位于N端第三位的组氨酸可高度亲和Cu2+和Ni2+, 形成铜配合物(单体或二聚体), 使神经肽更耐酶解, 并参与调节海星独特的摄食行为[12]。
海星A. rubens和Asterias forbesi的桡神经索中可分离出2种SALMFamide神经肽, 一种是八肽GFN SALMF-NH2(S1), 另一种是十二肽SGPYSFNSGLTF- NH2(S2)[13]。S1和S2的C端区域是决定其生物活性的关键因素[14]。S2的N端四肽(SGPY)有利于S2自结合成多聚体, 改变其结构稳定性来影响生物活性[14-15]。此后, 在海参Holothuria glaberrima中发现了S3(GFSK LYF-NH2)和S4(SGYSVLYF-NH2)[16]。这4种神经肽均属于L型SALMFamide神经肽。在仿刺参Apostichopus japonicus中鉴定出的神经肽GYSPFMFamide和FKSPFMFamide以及海胆Strongylocentrotus purpuratus中7种推定的SALMFamide神经肽均为F型SALMFamide神经肽[11, 17]。
目前, 海星Patiria Miniata中已鉴定出2种SALMFamide神经肽前体, 各含有6个和7个推定的SALMFamide神经肽; 在海蛇尾Ophionotus victoriae中也鉴定出两种SALMFamide神经肽前体, 各含有4个和11个推定的SALMFamide神经肽; 而海百合Antedon mediterranea中仅鉴定出1种SALMFamide前体, 含有12个推定的SALMFamide神经肽[18]。此外, 在另一种海星Marthasterias glacialis中发现几种新型SALMFamide神经肽: SGPYSMTSGLTF-NH2 (MagS2)、AYHSALPF-NH2(MagS3)和AYQTGLPF-NH2 (MagS4), 表明SALMFamide神经肽多样性较高[19]。
1.2.2 GnRH型神经肽促性腺激素释放激素(GnRH)最初是在哺乳动物中发现的一种肽类激素, 其同系物大量存在于无脊椎动物中[4, 20]。棘皮动物GnRH型神经肽N端谷氨酰胺残基(Q)和C端甘氨酸残基(G)经翻译修饰后产生N端焦谷氨酸残基(pQ)和C端酰胺基(G-NH2)[3, 6, 9]。最初通过分析海胆S. purpuratus转录组数据鉴定得到棘皮动物GnRH型神经肽, 其推定序列为pQVHHRFSGWRPG-NH2[3]。海星A. rubens中共鉴定得到两种GnRH神经肽, 分别为pQIHYKNPGWGPG-NH2(GnRH1)和HNTFTMGGQ NRWKAGG-NH2(GnRH2)[21]。海星Acanthaster planci中鉴定出GnRH神经肽pQIHYKVPGWGPG-NH2[22]。海参Holothuria scabra中GnRH肽序列为pQLPAGP WAFWE-NH2, A. japonicus中的推定序列为pQLLGNV QLPLPGG-NH2[9, 23]。海蛇尾O. victoriae中鉴定出的GnRH肽为pQLHSRMRWEPG-NH2[5]。海胆S. purpuratus GnRH型神经肽和海星A. rubens GnRH1也含ATCUN基序, 可结合Cu2+和Ni2+, GnRH2位于N端第一位的组氨酸也可结合Cu2+[22, 24]。与Cu2+结合后GnRH1更耐酶解, 与Ni2+结合可改变受体激活[22]。
1.2.3 NG肽NG肽因其在肽链N端含有Asn-Gly(NG)双肽序列而得名[25]。最早在仿刺参A. japonicus中分离得到第一种NG肽, 其序列为NGIWYamide[26]。随后在其他棘皮动物中发现NGIWYamide相关神经肽, 如海胆S. purpuratus的NGFFFamide和海星A. rubens的NGFFYamide等[27]。目前, 在海蛇尾O. victoriae中鉴定出两种NG肽, 分别为NGFFFamide和NGFFYamide, 与S. purpuratus和A. rubens中NG肽序列一致[5]。
1.2.4 Pedal肽型神经肽Pedal肽最初在软体动物海兔Aplysia californica的足神经节中分离得到, 因而命名为pedal肽[28]。在棘皮动物中, pedal肽型神经肽前体(PPLNP)有3种, 分别为PPLNP1、PPLNP2和PPLNP3, PPLNP3仅在海蛇尾中发现[3, 5]。海胆S. purpuratus和海星A. ruben中某些pedal肽型神经肽C端含有SGF×基序(其中×是疏水氨基酸残基), 仿刺参A. japonicus pedal肽型神经肽N端均含有FG基序, 其余棘皮动物pedal肽型神经肽序列相似度不高[3, 6, 9]。最初在海胆S. purpuratus中发现编码pedal肽型神经肽前体(SpPPLNP1、SpPPLNP2)的基因, 2种前体均含有9个推定的神经肽(SpPPLN1a-i、SpPPLN2a-i)[6, 28]。随后, 在海星A. rubens中发现2种pedal肽型神经肽前体(ArPPLNP1、ArPPLNP2), ArPPLNP1包含5个推定神经肽(ArPPLN1a-e), 而ArPPLNP2则包含11个推定神经肽(ArPPLN2a-k)[29-30]。此外, 在海星Patiria pectinifera和A. rubens中分离得到一种pedal肽型神经肽, 也称作SMP型神经肽, 其氨基酸序列分别为FGKGGAYDPLSAGFTD和FGGKGAFDPLSAGFTD, 因而ArPPLNP1也称作SMP型前体[29, 31]。仿刺参A. japonicus中目前仅发现PPLNP2, 其含有6个pedal肽型神经肽(AjPPLN2a-f)[10]。
1.2.5 Luqin型神经肽根据海星A. rubens和A. planci的luqin型神经肽前体推定其序列分别为EKGRFPKFMRW-NH2和EEKTRFPKFMRW-NH2[32]。在海参A. japonicus、H. glaberrima、H. scabra和Holothuria leucospilota中luqin型神经肽推定序列均为KPYKFMRW-NH2[32]。海胆S. purpuratus中luqin型神经肽序列为GKPHKF MRW-NH2[5]。海蛇尾O. victoriae中luqin型神经肽推定序列为QGFNRDGPAKFMRW-NH2, Ophiopsila aranea为QGFNRGEGPAKFMRW-NH2, Amphiura filiformis中为QGFSRDGPAKFMRW-NH2[32]。比较棘皮动物luqin型神经肽可以发现高度的序列一致性, 其C端均含有KFMRW-NH2序列[3]。
1.2.6 Kisspeptin神经肽棘皮动物kisspeptin神经肽C端均含有L×F-NH2基序(×为可变氨基酸)[9]。棘皮动物kisspeptin神经肽前体均可推定出2种kisspeptin神经肽。海星A. rubens kisspeptin神经肽为SGRCRSGTKCIMRGPNPNTASR VLPF-NH2(ArKP1)和GRGPPKNSRARGGRTLLPF-NH2 (ArKP2)[3]。海胆S. purpuratus中kisspeptin型神经肽序列为SRCRGRQCRNVGGLNPNANLRPLPF-NH2(SpKP1)和GRTKNRIRERVPHFLPF-NH2(SpKP2)[3]。海参A. japonicus kisspeptin型神经肽结构为AGSLDCLEASCEDVE RRGRQPNRNAHYRTLPF-NH2(AjKP1)和SAVKNKNK SRARPPLLPF-NH2(AjKP2), H. scabra kisspeptin型神经肽结构为AGTLDCLEQSCEGVERRRQPSRNAHYRTL PF-NH2(HcKP1)和PSSKKTRGRLNPPPLLPF-NH2(HcKP2), H. glaberrima kisspeptin型神经肽结构为GGSLDCLEQS CEDVERRRQPSRNAHYRTLPF-NH2(HgKP1)和PLPKK TKGRIVVPQRLLPF-NH2(HgKP2)[33]。海蛇尾O. victoriae kisspeptin型神经肽序列为QPSTACMNVMCRMIRGRP RVNANAGSRALPF-NH2(OvKP1)和GRGRPRTRGSPNG HPQQHKL PF-NH2(OvKP2)[5]。
1.2.7 降钙素样肽降钙素样肽N端区域含有2个半胱氨酸残基, 可通过二硫键与其他降钙素样肽相连, C端含有相同基序FG××GP-NH2[3, 5]。海星A. rubens和海胆S. purpuratus仅含有1种降钙素样肽, 分别为NGESR GCSGFGGCGVLTIGHNAAMRMLAESNSPFGASGP- NH2(ArCTP)和SKGCGSFSGCMQMEVAKNRVAAL LRNSNAHLFGLNGP-NH2(SpCTP)[3, 6]。海参A. japonicus、H. scabra和海蛇尾O. victoriae中均含有两种降钙素样肽。A. japonicus中降钙素样肽结构为SCSNKFAGCAHMKVANAVLKQNSRGQQQFKFGSAGP-NH2(AjCTP1)和RVGGCGDFSGCASLKAGRD LVRAMLRPSKFGSGGP-NH2(AjCTP2), H. scabra中降钙素样肽结构为SCSDRFSGCAHLKVAKALLDQ ARREENSRFGISGP-NH2(HsCTP1)和RMGGCGDFS GCASLKAGRDLVRAMLRQPSKFGSGGP-NH2(HsCTP2), 海蛇尾O. victoriae降钙素样肽为SGNGGCA GFTGCAQLAAGQNALRNFMHSNRASLFTGASGP-NH2(OvCTP1)和NGNGGCAGFTGCAQLAAGQSAL QAMIHSGRASLFGSGGP-NH2(OvCTP2)[1, 5, 9]。
1.2.8 松弛素样肽棘皮动物中松弛素样神经肽有2种, 松弛素样性腺刺激肽(RGP或RLP1)和松弛素样肽2(RLP2)。推测松弛素样神经肽是由A/B两条肽链的组成的异二聚体蛋白, 两条肽链由二硫键相连[1, 34]。A链包含半胱氨酸基序CC×××C××××××××C, B链包含半胱氨酸基序C×××××××××××C[3, 9, 34]。海星A. rubens RGP A链氨基酸序列为PETYVGMGSYCCLVGCTRDQL SQVC, B链序列为AEKYCDEDFHMAVTRTCTEH, RLP2 A链为QDYQGMATYCCTNGCTISQLTNSGIC, B链为RSDHASVKHFCGLEFSYAVVTACGEA[3]。海星Asterina pectinifera RGP A链为SEYSGIASYCCL HGCTPSELSVVC, B链为EKYCDDDFHMAVFRTC AVS[35]。海参H. scabra RGP A链为NGGIARRCCASG CSSSDIAKLC, B链为VRLCGADLSRAVYRVCSH[1]。
1.2.9 VP/OT型神经肽成熟的VP/OT型神经肽通常是C端酰胺化的, 在两个高度保守的半胱氨酸残基之间有1个二硫键, 这对VP/OT型神经肽的生物活性至关重要[5, 9]。海胆S. purpuratusVP/OT型神经肽echinotocin是第一个在棘皮动物中被识别的VP/OT型神经肽, 其结构序列为CFISNCPKG-NH2[5, 36]。海星A. rubens VP/OT型神经肽asterotocin结构序列为CLVQDCPEG-NH2[3]。仿刺参A. japonicus中VP/OT型神经肽holotocin为CFITNCPLGG-NH2[9]。海蛇尾O. victoriaeVP/OT型神经肽序列为CLVSDCPEG-NH2[5]。
1.2.10 其他神经肽在仿刺参A. japonicus中鉴定出多种神经肽, 包括GN-19神经肽(GGRLPNYAGPPRMPWLIHN-NH2), GLRFA神经肽(GLRFA-NH2), KIamide-9神经肽(KHKTAYTGI-NH2), stichopin神经肽(DRQGWPACY DSKGNYKC-NH2), 3种SWYG肽SWYG-1(SWYGS LG-NH2)、SWYG-2(SWYGTLG-NH2)、SWYG-3(SWY GSLA-NH2), 4种holokinin神经肽holokinin-1(PLG YMFR-NH2)、holokinin-2[PLGYM(O)FR-NH2]、holokinin-3[PLGY(Br)M(O)FR-NH2]、holokinin-1(3-7) (GYMFR-NH2)[37]。
2 棘皮动物神经肽信号系统鉴定 2.1 SALMFamide神经肽SALMFamide神经肽为棘皮动物特有神经肽, 基于结构上的相似性, SALMFamide神经肽可能是NPFF1/NPFF2型受体的配体[6, 38]。SALMFamide-1(S1)和SALMFamide-2(S2)是最早被鉴定的棘皮动物神经肽[6]。S1在海星A. rubens桡神经索、围口神经环、管足、顶端肌肉和消化系统中均有存在, 而S2主要分布于桡神经索、管足和边缘神经[16, 39-40]。此外, 在A. rubens的神经系统桡神经索中检测到高浓度的S1和S2, 且含量相当, 管足中也含有一定浓度, 但其他部位如顶端肌肉、贲门胃和幽门胃等肌肉器官内含量较少, 性腺中含量最低, 且在这些部位中S2的免疫反应活性高于S1, 差异从两倍到十倍不等[41]。海星Patiriella regularis的桡神经索和管足中发现S1, 海星M. glacialis的桡神经索和贲门胃中同时发现S1和S2[7]。
GFSKLYF-NH2(S3)在海参H. glaberrima的肠道、食管、胃、桡神经索、体壁、呼吸树、性腺、触手、管足中均有分布[42]。海参H. scabra的胃部和小肠中可检测到GFSKLYFamide样神经肽[43]。此外, 在海胆Arbacia lixula的管足神经细胞中发现S2免疫反应, 而海蛇尾Ophiura ophiura的桡神经索和围口神经环中则发现大量S1免疫反应聚集[11, 44]。
2.2 GnRH型神经肽海星A. rubens体内存在两种GnRH型神经肽, GnRH1可特异性激活GnRH型受体, 而GnRH2则可特异性激活CRZ型受体[21]。GnRH型和CRZ型受体为异源表达, 表明GnRH1和GnRH2分别是这2种受体的选择性配体[4]。因此, GnRH1被称为GnRH肽, 而GnRH2被重新命名为CRZ肽[4]。原位杂交和免疫组化结果表明, A. rubens中GnRH肽在神经系统(包括桡神经索、围口神经环和边缘神经)、管足、触手、体壁、和消化系统(包括围口膜、食道、贲门胃、幽门胃和幽门盲肠)中均有表达[45]。CRZ肽的分布与GnRH相似, 但存在局部差异, 如在触手中未检测到CRZ, 而在消化系统中CRZ仅在贲门胃、幽门胃和幽门管中表达[45]。
半定量RT-PCR检测结果表明海参H. scabra神经环、桡神经索、卵巢、精巢和纵纹肌提取物中均有GnRH基因表达, 且在卵巢、桡神经索和神经环中表达最多[23]。原位杂交结果显示, GnRH的mRNA在H. scabra的卵母细胞的细胞质中杂交信号很强[23]。质谱分析结果表明GnRH在海胆S. purpuratus体壁和内脏组织中均有表达[46]。
2.3 NG肽基于原位杂交技术, 在海星A. rubens的桡神经索、围口神经环、体腔上皮、顶端肌肉、体壁、胃、管足等组织器官中均发现表达NG肽(NGFFYamide)前体转录本的细胞[47]。海星A. pectinifera桡神经索、边缘神经和管足中存在NGIWYamide神经肽[48]。免疫组化结果表明仿刺参A. japonicus桡神经索、围口神经环、管足、体壁、触手、肠道中存在NGIWYamide神经肽[26]。此外, 在海胆S. purpuratus的体壁和内脏组织中检测到NGFFFamide神经肽, 但具体组织分布情况还未见报道[46]。目前已证实海胆S. purpuratus NPS/CCAP型受体可被NGFFFamide神经肽激活[49]。
2.4 Pedal肽型神经肽海星P. pectinifera中pedal肽型神经肽前体1(PPLNP1)转录本在桡神经索中的表达量最高, 但在顶端肌肉、管足和贲门胃等的神经肌肉组织中较低[31]。Pedal肽型神经肽1(PPLN1)广泛存在于海星A. rubens桡神经索、围口神经环、消化系统、顶端肌肉和管足中[29]。此外, 由pedal肽型神经肽前体2(PPLNP2)中衍生出来的神经肽在海星A. rubens的桡神经索、围口神经环、边缘神经、管足、体壁、触手和消化系统中均有分布[30]。此外, 在海胆S. purpuratus的桡神经提取物和仿刺参A. japonicus的围口神经环中均鉴定出pedal肽型神经肽[6, 9]。
2.5 Kisspeptin神经肽仿刺参A. japonicus中kisspeptin神经肽前体产生两种成熟肽AjKiss1a和AjKiss1b, 可通过其受体(AjKissR1和AjKissR2)激活后, 介导Gαq偶联的细胞信号通路, 参与生殖和代谢调控过程; 其中AjKissR1优先被AjKiss1b激活, 而AjKissR2优先被AjKiss1a激活[33]。免疫印迹分析显示kisspeptin神经肽前体和AjKissR1在仿刺参A. japonicus神经环、性腺及呼吸树等组织中均有表达[33]。
2.6 降钙素样肽海星A. rubens降钙素型神经肽(ArCT)和前体mRNA在其神经系统(桡神经索和围口神经环)、消化系统(贲门胃、幽门胃和幽门盲肠)、体腔上皮、顶端肌肉和管足中均有表达[50]。海星P. pectinifera中发现的一种肌肉松弛剂最终被鉴定为ArCT的同源物, 并被命名为PpCT[50]。与ArCTP在A. rubens中的表达相似, PpCT前体转录本在P. pectinifera的桡神经索、贲门胃、幽门胃、幽门盲囊、管足和体腔上皮中表达, 且桡神经索中表达量最高[50]。
2.7 松弛素样肽海星A. rubens鉴定出两种松弛素样神经肽前体ArRGPP和ArRLPP2[3]。松弛素样性腺刺激肽(RGP)曾作为性腺刺激物质(GSS)在海星A. pectinifera中鉴定出来, 后被证实为松弛素样神经肽的一种[3]。RGP在A. pectinifera的桡神经索、管足和A. rubens的桡神经索、围口神经环、体壁和管足中表达[34-35]。
2.8 VP/OT型神经肽海星A. rubens中的一种G蛋白偶联受体被证实为VP/OT型神经肽受体的同源物, 是A. rubens VP/OT型神经肽asterotocin的配体[51]。原位杂交和免疫组织化学显示神经肽asterotocin及其受体在神经系统(桡神经索和围口神经环)、消化系统(贲门胃)、体壁及其附属物中均有表达[51]。
2.9 其他神经肽海星A. rubens中鉴定出的luqin型神经肽(ArLQ)是两个luqin型受体ArLQR1和ArLQR2的配体[52]。Luqin型神经肽在桡神经索、围口神经环、贲门胃、幽门胃和管足中均有发现[52]。mRNA原位杂交显示, CRH型神经肽在A. rubens桡神经索、围口神经环、边缘神经、体腔上皮、贲门胃和幽门胃以及幽门盲肠中表达[53]。海参特异性神经肽GN-19和GLRFA分别在H. scabra桡神经索、纵纹肌、肠道和桡神经索、围口神经环中表达[1]。
3 棘皮动物神经肽功能研究大量神经肽前体和神经肽的发现为研究棘皮动物神经肽信号系统的生理作用提供了基础[9]。目前, 一般采用药理学技术进行神经肽功能研究, 现已研究的神经肽功能如表 3所示[46]。
| 神经肽 | 海星 | 海参 | 海胆 | 海蛇尾 | 参考文献 |
| NG肽 | 引起贲门胃收缩, 使外翻的贲门胃缩回体内; 引起顶端肌肉松弛和管足收缩; 抑制摄食 | 引起体壁、肠道和触手收缩; 抑制肠道的自发节律性收缩; 可使体壁结缔组织硬化; 可诱导胚泡破裂和成熟的卵母细胞释放 | 引起管足和食道的收缩 | — | [26-27] [36] [47-48] [54] [57] |
| GnRH | 引起贲门胃、顶端肌肉和管足的收缩; 不能引发外翻的贲门胃回缩; 调节肠道纤毛 | 加速性腺发育; 刺激配子生成, 加速卵母细胞的成熟 | 引起食道收缩; 对管足无明显影响 | — | [23] [45-46] |
| SALMFamide | 引起贲门胃、管足和顶端肌肉舒张; 抑制松弛素样性腺刺激肽释放; 可致贲门胃外翻 | 引起肠道肌肉松弛; 调节运动过程中的肌肉松弛, 增强运动耐力和提高运动效率 | 引起管足松弛 | 调节发光 | [36] [38] [41] [50-51] [54] [55-56] |
| pedal肽 | 引起顶端肌肉、管足和贲门胃舒张, 但不会引起贲门胃的外翻 | 增强运动耐力并降低运动效率, 参与肌肉收缩性调节 | 未观察对管足和食道的影响 | — | [29-30] [55] |
| kisspeptin | — | 控制代谢平衡; 调节季节性繁殖 | — | — | [33] |
| luqin神经肽 | 引起管足松弛 | — | — | — | [52] |
| 降钙素样肽 | 引起顶端肌肉、管足松弛; 调节消化系统、摄食和气体行为; 刺激配子释放 | — | — | — | [50] |
| 松弛素样肽 | 触发配子成熟和产卵 | — | — | — | [34-35] |
| VP/OT型神经肽 | 引发贲门胃外翻和摄食行为; 阻止身体翻正 | — | 引起食道和管足收缩 | — | [36] |
| 神经肽 | 海星 | 海参 | 海胆 | 海蛇尾 | 参考文献 |
| GN-19 | — | 引起肠道收缩或松弛 | — | — | [9] [54] |
| GLRFA | — | 增强纵纹肌的收缩; 引起肠道收缩 | — | — | [54] |
| holokinin | — | 抑制纵纹肌的收缩; 使肠道收缩; 可使体壁结缔组织软化 | — | — | [54] |
| stichopin | — | 抑制纵纹肌收缩; 抑制乙酰胆碱引起的体壁硬化 | — | — | [54] |
| SWYG肽 | — | 抑制或增强纵纹肌的收缩 | — | — | [54] |
| KIamide-9 | — | 抑制纵纹肌的收缩; 引起肠道收缩 | — | — | [54] |
| 注: —: 暂未见相关研究结果。 | |||||
神经肽对肌肉的调节主要分为2种, 使肌肉收缩或松弛。NG肽作为肌活性肽在不同棘皮动物中的作用有所差别。NGFFYamide神经肽可引起海星A. rubens顶端肌肉的舒张和管足的收缩, 还能从一定程度上降低其运动能力[47]。NGIWYamide神经肽能引发海星A. pectinifera管足和仿刺参A. japonicus体壁纵纹肌和触手的收缩[26, 48]。NGFFFamide神经肽和VP/OT型神经肽echinotocin均可引起海胆Echinus esculentus管足的收缩[36]。GnRH和CRZ均可引发海星A. rubens顶端肌肉和管足的收缩, 且CRZ作为顶端肌肉的收缩剂比GnRH更有效[45]。电流可诱发仿刺参A. japonicus纵纹肌的收缩, GLRFA可增强这种收缩, holokinin、stichopin、SWYG肽和KIamide-9神经肽则会抑制这种收缩[54]。
SALMFamide神经肽可使海星和海参的肌肉松弛, 从一定程度上增强仿刺参A. japonicus运动耐力并提高运动效率[55-56]。SALMFamide神经肽也能引发海胆E. esculentus管足舒张, 可见SALMFamide神经肽作为肌肉松弛剂在整个棘皮动物门中发挥普遍作用[36, 56]。体内注射pedal肽, 可在一定程度上增强仿刺参A. japonicus的运动耐力并降低运动效率, 可能参与肌肉收缩性调节[55]。SMP则可引起海星P. pectinifera顶端肌肉和管足舒张[30]。此外, luqin型神经肽可导致海星A. rubens管足舒张, 在强度和程度上与SALMFamide- 2(S2)相似[52]。降钙素样肽可引起海星A. rubens顶端肌肉和管足松弛, 参与海星运动行为调节[50]。
3.2 调节消化系统NGFFYamide神经肽可引起海星A. rubens贲门胃收缩, 体内注射该神经肽后, 可使外翻的贲门胃缩回体内[27]。仿刺参A. japonicus的体外药理学研究表明, NGIWYamide神经肽可引起肠道收缩[26]。NGFFFamide神经肽和VP/OT型神经肽echinotocin均能引起海胆E. esculentus食道的收缩[36]。体外药理实验表明, GnRH和CRZ均可引起海星A. rubens贲门胃收缩, 但体内注射未能使外翻的贲门胃回缩[45]。此外, GnRH和CRZ对A. rubens肠道纤毛也具有一定调节作用[45]。GnRH同样可导致海胆S. purpuratus食道收缩[46]。神经肽GLRFA、holokinin和KIamide-9可引起仿刺参A. japonicus肠道收缩, 而海参特异性神经肽GN-19则可引发肠道收缩或松弛[9, 54]。
SALMFamide神经肽可使海星A. rubens的贲门胃舒张, 引发贲门胃外翻[41]。仿刺参A. japonicus中两种SALMFamide肽(GYSPFMF-NH2和FKSPFMF-NH2)均可导致肠道肌肉松弛[54]。海星VP/OT型神经肽asterotocin也可引起A. rubens贲门胃外翻, 且比SALMFamide-2(S2)效率更高[51]。体外药理学实验表明, PPLN1可引起海星P. pectinifera贲门胃舒张, PPLN2则是A. rubens贲门胃的一种强松弛剂[29-30]。然而, 体内药理学实验表明, 海星体内注射2种pedal肽型神经肽均不会引起贲门胃外翻[29]。此外, 研究表明降钙素样肽也可能参与海星消化系统调节[50]。
3.3 生殖调控GnRH的主要功能是对生殖过程起调节作用, 已在海参H. scabra中得到证实。向海参H. scabra体内注射GnRH样肽可显著加速性腺发育, 提升性腺指数(GSI), 同时可刺激配子生成, 加速卵母细胞的成熟[23]。NGIWYamide可诱导仿刺参A. japonicus胚泡破裂和成熟卵母细胞释放, 并刺激雌雄配子的释放[57]。此外, SALMFamide可抑制海星生殖活动。体外研究表明, SALMFamide-1(S1)可抑制海星A. pectinifera桡神经索释放松弛素样肽RGP[38, 41]。降钙素样肽可能参与调节海星A. rubens多个生理过程, 包括刺激配子释放等[50]。松弛素样肽RGP可促进海星A. rubens和A. pectinifera配子成熟和卵子排放[34-35]。Kisspeptin神经肽则参与调节仿刺参A. japonicus季节性繁殖[33]。
3.4 其他功能除了对肌肉、消化系统、生殖功能的调控外, 神经肽还涉及其他生理活动的调控。如, NGFFYamide神经肽可在一定程度上抑制海星的摄食行为, SALMFamide神经肽可调节海蛇尾的发光, 降钙素样肽可能参与调节海星的摄食和呼吸行为[36, 41, 47, 50]。此外, 神经肽NGIWYamide、stichopin和holokinin可调节仿刺参A. japonicus体壁结缔组织硬度[54]。Stichopin能抑制乙酰胆碱引起的体壁硬化, NGIWYamide可使体壁硬化, 而holokinin则可使体壁软化[54]。海星A. rubens VP/OT型神经肽asterotocin可引发A. rubens的摄食行为, 使海星的腕发生弯曲并阻止口面向上的海星翻正[51]。
4 棘皮动物神经肽信号系统的进化神经肽是一种古老的神经信号介质, 在动物体内调节多种生理过程和行为, 原口动物和后口动物的共同祖先中已存在大量的神经肽信号通路[32, 58]。在脊椎动物和原口无脊椎动物神经肽信号系统及其功能方面, 已取得了一系列研究进展, 但对脊索动物和原口动物之间神经肽信号系统的进化关系仍缺乏研究[58]。棘皮动物作为非脊索后口动物, 在进化上处于脊索动物和原口无脊椎动物的中间位置[50]。此外, 棘皮动物还具有独特的生物学特性, 如幼虫时期为两侧对称而成体为辐射对称、身体组织可自切和再生等, 这在生物进化过程中独一无二[1]。因此, 棘皮动物是生物进化研究的重点, 也是神经肽信号系统及功能研究的重要模型, 可为神经肽信号系统的进化史和比较生理学提供关键支撑[50]。
目前, 越来越多的棘皮动物相继完成基因组测序, 为神经肽的进化和多样性研究奠定了基础[58]。通过对海胆S. purpuratus基因组分析, 首次在无脊椎动物中发现了促甲状腺素释放激素型神经肽(TRH), 并在后口动物中首次发现pedal肽型神经肽, 其与软体动物pedal肽和节肢动物orcokinin型肽同源, NG肽的发现将甲壳动物心源性神经肽(CCAP)和脊椎动物神经肽S(NPS)归类到同一个神经肽家族[29, 49, 58]。此外, 通过对海星A. rubens神经转录组测序结果分析, 首次在脊索动物外发现了kisspeptin和MCH型神经肽的前体, 并在后口动物体内首次发现GnRH型神经肽[58]。由于无脊椎动物缺乏性腺轴, 因而GnRH型神经肽在无脊椎动物中并非真正意义上的促性腺激素释放激素, 仅表明其与最初在哺乳动物中发现的促性腺激素释放激素具有同源关系[4, 20]。在昆虫和其他节肢动物中发现的AKH、红色素聚集激素、corazonin肽(CRZ)和AKH/CRZ相关肽(ACP)均为GnRH的同源肽[4, 20]。海星A. rubens体内的两种GnRH型神经肽(GnRH1、GnRH2)可同时激活GnRH型和CRZ型受体, 表明这两种信号通路同源, 可追溯至两侧对称动物共同祖先的同一基因[4]。此外, 棘皮动物SALMFamide神经肽、脊索动物GnIH/NPFF型神经肽和原口动物SIFamide型神经肽之间存在相似结构特征, 表明这些肽可能衍生自同一信号系统[38]。
不同种类的神经肽同源物往往具有高度的差异性, 仅根据神经肽序列的比较来确定神经肽之间的关系非常困难[4]。因此, 识别介导神经肽作用的受体对于确定不同门中神经肽家族代表的同源性至关重要[4]。利用这种方法, 可发现不同神经肽的同源关系, 并可详细重建神经肽信号通路的进化历史, 如神经肽S、NG肽、CCAP神经肽家族[4]。目前, 虽然对神经肽整体进化过程的研究还不完善, 但在过去十年取得了显著进展。神经肽研究从大量不相关多肽分子的无序集合到现在已开始重建神经肽进化的核心框架, 这其中就包括棘皮动物门神经肽相关研究[4]。全基因组的研究已开始揭示神经肽信号系统的进化起源, 为棘皮动物神经肽系统的分析提供了新思路[58]。
5 展望从最早期的SALMFamide神经肽研究至今已有几十年, 随着研究方法和技术不断进步, 目前已将组学测序、原位杂交、免疫组化、药理学和行为学等研究方法综合应用于棘皮动物神经肽相关研究, 并在近些年取得一定成果[1]。尽管研究方法较为系统, 但总体来看, 棘皮动物神经肽的研究相较其他无脊椎动物[如果蝇(Drosophila melanogaster)、线虫(Caenorhabditis elegans)、海兔(A. californica)等]仍处于初级阶段。
5.1 海百合纲动物神经肽鉴定亟待补充随着组学技术的发展和应用, 在海胆纲、海参纲、海星纲和海蛇尾纲中先后鉴定出几十种神经肽, 而海百合纲相关研究成果鲜有报道[7]。除SALMFamide神经肽相关研究外, 海百合其他神经肽研究较少。海百合为非典型棘皮动物, 其神经肽研究常被忽略, 但其系统发育地位与现存的其他4类棘皮动物相同, 均属于后口无脊椎动物[7]。因此通过对海百合纲的转录组、基因组序列数据进行分析以鉴定其神经肽种类, 可进一步完善棘皮动物中神经肽种类鉴定, 为棘皮动物神经肽进化提供新见解[7]。
5.2 神经肽结构需进一步鉴定目前, 有些神经肽已被鉴定和提纯, 如SALMFamide、pedal肽、NG肽、GnRH型神经肽、luqin神经肽等, 但仍有大量神经肽结构需根据其前体蛋白推定, 限制了神经肽的功能研究。因此, 需进一步鉴定和提纯更多棘皮动物成熟神经肽, 以及发现更多棘皮动物特异型神经肽, 为神经肽的功能研究提供基础。
5.3 神经肽信号系统及其功能研究仍需完善神经肽功能研究是神经肽研究的重点, 信号系统可从一定程度上为功能研究提供思路。用神经肽处理离体组织或者向棘皮动物体内注射等药理学方法, 均可进行功能研究。目前, 已鉴定出的棘皮动物神经肽已有不少, 但深入研究组织表达和生理作用的神经肽相对较少。除SALMFamide、GnRH型肽、NG肽等少数神经肽外, 神经肽信号系统及功能研究主要集中在海星纲, 其他几类棘皮动物相关研究仍较少见。棘皮动物神经肽研究不仅需扩大研究广度, 涉及不同神经肽、不同棘皮动物及其不同生长阶段, 还需加大研究深度, 对每种神经肽的信号系统特征及功能进行深入研究。
5.4 神经肽的产业应用及其前景随着全球气候变化和人类活动, 棘皮动物资源过度开发, 海水养殖成为缓解和保障优质水产品供给的重要途径。仿刺参等是我国重要的海水养殖对象, 其种苗生产是实现产业健康持续发展的保障, 其育苗过程中, 多采用阴干、流水、温度等刺激产卵进而培育健康种苗。在明确神经肽功能的基础上, 通过发挥神经肽对棘皮动物的摄食、生长、繁殖等的调控作用, 可为棘皮动物采捕设施的研发和增殖放流策略的制定提供参考, 为刺参工厂化养殖、池塘养殖等增养殖模式创新提供支撑, 为将来解决棘皮动物种苗生产和养殖问题提供新的思路和方法[55]。
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